Показатель мпк в позвоночнике

8. Как трактовать результаты денситометрии кости?

Абсолютные значения МПК (в г/см2) не имеют клинического значения, если сравнивать их со значением данного показателя в популяции. Для этого вычисля-два критерия: Т-критерий и Z-критерий. 

9. Что такое Т-критерий?

Т-критерии — это число SD в большую или меньшую сторону от среднего значе­ния МПК у здоровых молодых людей соответствующего пола (т.е. от оптимальной, или пиковой МПК). Если МПК пациента на 1 SD ниже стандартной для молодой популяции, то его Т-критерий ■ -1,0. В позвоночнике 1 SD составляет около 10%. Следовательно у пациента с Т-критерием -1,0 МПК снижена на 10%. Именно Т-кри­терий используется для диагностики остеопороза.

10. В чем значение Z-критерия?

Z-критерий — это число SD в большую или меньшую сторону от среднего значе­ния МПК у здоровых лиц того же возраста и пола. По Z-критерию судят о соответ­ствии МПК пациента его возрасту. Если Z-критерий меньше должного (например, меньше -2,0), следует искать причину снижения или задержки достижения пиковой МПК (заболевания или неправильный образ жизни).

11. Как классифицируют МПК?

В 1994 г. ВОЗ предложила диагностировать остеопороз и остеопению у женщин в постменопаузе по Т-критерию на любом участке скелета. Т-критерий > -1,0 свиде­тельствует о нормальной МПК; Т-критерий между -1,0 и -2,5 — о снижении МПК (остеопении), а Т-критерий 5» -2,5 — об остеопорозе. Тяжелый остеопороз диагности­руют при Т-критерии менее -2.5 и наличии одного и более переломов.

12.  Что необходимо учитывать при использовании классификации ВОЗ?

Данная классификация была разработана применительно к женщинам белой расы в постменопаузе. Таким образом, при исследовании женщин других этнических групп или мужчин ее следует использовать с осторожностью. Кроме того, эта классификация может и не соответствовать оценкам МПК у женщин любой расы до менопаузы. Оценки ВОЗ базируются на результатах DEXA. Поэтому они могут не совпадать с оценками МПК, определяемой другими методами (например, УЗД). Наконец, по критериям ВОЗ нельзя судить о необходимости лечения конкретных больных.

13.  Как интерпретировать результаты определения МПК у мужчин и лиц, небелой расы?

Критерии денситометрической диагностики остеопороза у мужчин и лиц небе­лой расы далеко неоднозначны, поскольку неясно, возникают ли у них переломы при той же МПК, что и у белых женщин. До получения результатов специальных ис­следований Международное Общество по Клинической Денситометрии (Inter­national Society for Clinical Densitometry) рекомендует диагностировать остеопороз у таких лиц при Т-критерии < -2,5, используя в качестве нормы базы данных для разного пола, а не для разных рас.

14.   Как используются данные о МПК при решении вопроса о необходимости лечения остеопороза?

Для выбора способа лечения необходимо, кроме данных о МПК, учитывать анамнез состояние конкретного больного. На основании одних только данных о МПК нельзя принимать решение о необходимости и способах лечения остеопороза Согласно рекомендациям Национального Фонда Остеопороза США, лечение  женщинам без факторов риска остеопороза при Т-критерии < -2,0 (по результатам DEXA центральных отделов скелета), женщинам с одним или несколькими факторами риска при Т-критерии < -1,5, а также всем женщинам с переломами по­звонков или шейки бедра в анамнезе.

Согласно данным исследования, опубликованного в январском выпуске журнала AIDS, причиной повышенного риска переломов у людей с ВИЧ является не только снижение минеральной плотности костной ткани (МПК). Как установили ученые из Орхусской университетской больницы и Копенгагенского университета, хрупкость костей в первую очередь связана с внешними, лежащими за пределами МПК, факторами риска: пожилым возрастом, более низким ИМТ, курением и ранее диагностированными ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

«Повышенный риск переломов у людей, живущих с ВИЧ, [чаще всего] вызван не снижением МПК (минеральной плотности кости), поскольку данный фактор покрывает только 15% [22%] роста хрупкости ткани, — комментируют авторы. – Полученные нами данные подчеркивают важность внешних, лежащих за пределами МПК, факторов влияния на кости при ВИЧ-инфекции».

Авторы исследования считают, что их результаты должны привести к изменениям в руководствах по мониторингу, диагностике и лечению дефицита костей у людей с ВИЧ. «Мы рекомендуем признать ВИЧ и АРВТ в качестве установленных факторов риска развития остеопороза», — пишут они.

Благодаря АРВТ люди с ВИЧ сегодня имеют нормальную, ничем не отличающуюся от других людей, продолжительность жизни. Ввиду этого важной частью лечения инфекции становится профилактика и лечение возрастных заболеваний и расстройств, одним из которых является остеопороз – ослабление костной ткани, приводящее к повышенному риску переломов.

Д-р Джейкоб Старуп-Линде (Jakob Starup-Linde) и его коллеги из Орхусской университетской больницы в Дании планировали получить четкое представление о здоровье костей у людей с ВИЧ, включая риск переломов, изменения в МПК и стратегии лечения. Для этого они провели метаанализ опубликованных исследований, где рассматривались указанные вопросы, а также изучили рекомендации по профилактике, диагностике и лечению потери костной массы у людей с ВИЧ.

Обзор литературы включил исследования, опубликованные до июня 2018 года. В то же время в анализ были включены только те из них, которые сообщали о результатах изменения МПК с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) тазобедренного и / или поясничного отдела позвоночника.   

В общей сложности в обзор были включены 142 статьи, 87 из которых получили право на включение в мета-анализ.

Переломы

Информация о риске перелома содержалась ​​в 42 статьях. Большинство участников указанных исследований были мужчинами, их средний возраст составлял от 36 до 57 лет.

В двенадцати исследованиях распространенность переломов позвонков составила 22%. Девять исследований были индивидуальными (люди с ВИЧ сравнивались с ВИЧ-отрицательными людьми с похожими характеристиками). Результаты анализа показали, что у людей с ВИЧ вероятность перелома из-за повышенной хрупкости КТ была приблизительно на 50% выше (ОР = 1,51; ДИ 95%, 1,41-1,63), а риск перелома бедра – более чем в четыре раза выше (ОР = 4,09; 95 % CI, 3,03-5,52), чем у людей без ВИЧ.

Между тем распространенность переломов позвонков лишь в 15% соответствовала снижению МПК в качестве основной причины. Поэтому исследователи считают, что должны быть учтены и иные факторы риска, например, коинфекция гепатита B и / или гепатита C.

Минеральная плотность кости (МПК)

Использование DXA для мониторинга МПК в тазобедренном и поясничном отделах позвоночника встречалось в 24 исследованиях. Средний возраст их участников варьировался от 24 до 62 лет. Объединенные результаты показали, что МПК в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости значительно ниже у людей с ВИЧ в сравнении с ВИЧ-отрицательными.

Изменения МПК с течением времени были зафиксированы в 36 работах. Средние изменения спустя год по сравнению с исходным уровнем в поясничном отделе позвоночника и бедре составили -1,47% и -1,53% соответственно. Среднее двухлетнее снижение МПК по сравнению с базовым уровнем составило -1,45% и -1,85%. В исследованиях с более длительным периодом наблюдения снижение по сравнению с исходным уровнем составляло -1,17% в поясничном отделе позвоночника и -2,34% в области тазобедренного сустава, что указывает на стабилизацию снижения.

Минеральная плотность кости и АРВТ

Значительное снижение МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в тазобедренном суставе также наблюдалось в исследованиях, включающих людей, которые только начинали прием АРВТ. В течение года после начала лечения МПК в поясничном отделе позвоночника и бедре изменилась на -2,68% и -2,66% соответственно. Двухлетние изменения, опять-таки по сравнению с базовым уровнем, составили -1,77% и -2,51%. Последующее снижение по сравнению с исходным уровнем составило -2,03% и -2,79%. Более выраженное снижение (в районе -3%) наблюдалось у лиц, чей первый режим АРВТ включал тенофовир диспроксилфумарат (TDF), препарат, о котором известно, что он связан с уменьшением МПК.

Более скромное снижение (а в некоторых случаях и незначительное увеличение) МПК наблюдалось в группе лиц, перешедших на прием АРВТ, режим которой содержал TDF.

Лечение низкой МПК

В трех небольших рандомизированных контролируемых исследованиях изучалось влияние терапии алендронатом на МПК в поясничном отделе позвоночника. Ученые установили, что препарат был связан с увеличением МПК на 3,5% по сравнению с плацебо.

Одно из исследований показало, что МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в тазобедренном суставе, значительно увеличился (8,9% и 3,8% соответственно) после двух доз золедроната и что этот эффект сохранялся до пяти лет. Было также показано, что золедронат полезен для людей, начинающих прием АРВ-терапии, содержащей TDF.

Еще одно исследование с участием людей, длительное время принимавших АРВТ, показало, что добавление золедроната в схему, содержащую TDF, оказывало превосходное влияние на МПК как в поясничном отделе позвоночника, так и в тазобедренном суставе по сравнению с переходом от TDF на альтернативный препарат (разница в 4,4% и 1,9%, соответственно).

Методические рекомендации

Исследователи привлекли к анализу семь руководств по лечению остеопороза у людей с ВИЧ. По большей части в них рекомендовалось проводить мониторинг с использованием DXA и инструмента оценки риска переломов (FRAX), который был разработан для использования в общей популяции. Скрининг рекомендовался мужчинам после достижения 50 лет и женщинам в постменопаузе. В двух руководящих принципах был одобрен скрининг на DXA в возрасте 40 лет для лиц с повышенным риском переломов.

В четырех руководствах давались рекомендации по лечению остеопороза. Пороговые значения для начала терапии включали показатель Т в диапазоне от -2,5 и ниже, историю хрупкости и / или переломов бедра, а также высокий показатель риска переломов костей. Европейские рекомендации предлагают переход на TAF с TDF для людей с тяжелой потерей костной массы. Еще два руководства одобряют прием терапии, включающей алендронат или золедронат.

Выводы

Д-р Старуп-Линде и его коллеги считают, что их выводы должны быть использованы для повседневной помощи людям с ВИЧ. По их мнению, рутинный скрининг должен быть усилен и терапия алендронатом или золедронатом для противодействия потере костной массы должна начинаться значительно раньше, например, когда у человека Z-показатель достигает -1,5.

«Помимо профилактики остеопороза, усилия также должны быть направлены на противодействие факторам риска окружающей среды, таким как курение, потребление алкоголя, чрезмерное употребление пищи, слишком высокая физическая активность и скрининг факторов риска падений, — добавляют авторы. – Мы рекомендуем оптимизировать существующие рекомендации с учетом более раннего начала профилактики и лечения остеопороза».

Дополнительные факторы риска снижения МПК

Мета-анализ не изучал факторы риска, связанные со снижением МПК у людей, живущих с ВИЧ. Однако другое недавнее исследование, в ходе которого были изучены данные 718 человек с ВИЧ, и 718 ВИЧ-отрицательных людей в Дании, проводило подобный разбор. Специалисты проводили оценку изменений МПК, используя количественную компьютерную томографию, а не DXA.

В ходе наблюдений ими не было установлено различий по медианной МПК между ВИЧ-положительными и ВИЧ-отрицательными людьми, однако была обнаружена более высокая распространенность очень низкого МПК (T-критерий <2,5) у людей с ВИЧ, что указывало на больший риск отклонений в этой группе.

После поправки на пол, возраст, отношение к курению и алкоголю, индекс массы тела (ИМТ), этническую принадлежность и физическую активность ВИЧ-статус не ассоциировался с очень низкой МПК.

Независимо от ВИЧ-статуса, с низким МПК были связаны «традиционные» факторы риска: пожилой возраст, более низкий ИМТ, курение и отсутствие физической активности.

Учитывая это, д-р Магда Томсен (Magda Thomsen) и ее коллеги из Копенгагенского университета заявили, что акцент на улучшение образа жизни, особенно среди людей, у которых ранее было ВИЧ-ассоциированное заболевание, имеет крайне важное значение при работе с пожилыми пациентами.

Среди периферических остеопоротических переломов наиболее тяжелым является перелом проксимального отдела бедренной кости. С переломами бедра связаны высокие показатели смертности (от 12 до 40% в течение первого года после перелома), инвалидности (до 60%) и стоимости лечения [3].
Эффективность лекарственных препаратов при постменопаузальном остеопорозе оценивается на основании снижения риска переломов на фоне их приема, при этом рассматривается их влияние на МПК, костный обмен (резорбцию и костеобразование), а также качество кости. Все эти характеристики кости имеют отношение к прочности кости, определяющей ее резистентность к переломам.
В настоящее время антирезорбтивная терапия является одним из основных патогенетических видов лечения остеопороза, лидерами которого являются азотсодержащие бисфосфонаты (БФ), из которых в России для клинического применения в настоящее время зарегистрированы алендронат, ризедронат и ибандронат (Бонвива®). Эти три препарата имеют сходный механизм действия, состоящий в снижении повышенного костного обмена и повышении МПК. БФ снижают потерю кости, ингибируя активность остеокластов, уменьшая костеразрушение и нормализуя процессы минерализации, в результате чего костная масса увеличивается. Кроме того, эти медикаменты улучшают структурные свойства кости (сохраняется целостность трабекул и снижается механический стресс), в результате чего увеличивается ее сила и уменьшается риск переломов.
Важным суррогатным маркером снижения риска переломов является динамика МПК на фоне проводимой терапии. Так, повышение МПК в позвоночнике на 6% или бедре на 3% снижает риск переломов позвонков примерно на 39%, внепозвоночных переломов – на 46% [4]. Динамика МПК также используется в качестве суррогатной конечной точки в исследованиях по подтверждению эффективности новых режимов использования препаратов с доказанной эффективностью для профилактики переломов при ежедневном приеме.
До сегодняшнего дня во всех исследованиях, проведенных по изучению влияния любого из БФ на риск переломов, первичной конечной точкой было снижение риска переломов позвонков (клинических и выявленных при рентгеноморфометрии). Однако эти исследования не были разработаны для демонстрации эффективности в отношении внепозвоночных переломов, хотя последние учитывались в качестве нежелательных явлений. Так, например, исследование FIT показало, что алендронат при ежедневном приеме снижал риск переломов позвонков на 47% (p<0,001), а в группе повышенного риска (пациенты, имевшие при включении в исследование Т–критерий <–2,5 в области шейки бедра) отмечалось снижение риска также и внепозвоночных переломов на 36% [5,6]. Исследование VERT NA по изучению другого БФ (ризедроната) показало аналогичное снижение риска переломов позвонков на 41% (p<0,003), а внепозвоночных – на 39% (p=0,02) [7]. Ибандронат также доказал эффективность в отношении переломов позвонков (BONE). Следует отметить, что Бонвива® – единственный препарат, продемонстрировавший это не только при ежедневном приеме, но и при прерывистом, то есть с перерывами между приемами в более чем 2 месяца (62 и 50% соответственно, p=0,0001 и p=0,0006) [8]. Кроме того, на фоне приема ибандроната отмечалось снижение риска внепозвоночных переломов на 69% (p=0,013) в группе женщин с Т–критерием <–3 в области шейки бедра и на 60% (p=0,037) в группе лиц с Т–критерием <–2,5 в поясничном отделе позвоночника и клиническими переломами в течение предшествующих 5 лет.
Эффективность лечения любыми препаратами за­ви­сит от приверженности пациента терапии, то есть от того, насколько долго и правильно пациент принимает лекарство. Терапия БФ связана с рядом неудобств, в частности, необходимостью воздерживаться от завтрака до приема препарата и в течение, как минимум, 30–60 минут после него, а также находиться в вертикальном положении в течение этого времени. Помимо этого, риск развития побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ еще в большей степени снижает и без того низкую приверженность терапии при хронических бессимптомных заболеваниях.
Снижение частоты приема препарата повышает по­казатели приверженности проводимому лечению при различных хронических состояниях. При постменопаузальном остеопорозе женщины также отдавали предпочтение еженедельному режиму терапии по сравнению с ежедневным приемом БФ [9,10]. Применение БФ 1 раз в неделю и реже уменьшало частоту неблагоприятных явлений со стороны ЖКТ по сравнению с ежедневным приемом; кроме того, увеличивался процент продол­жавших прием препарата в течение года терапии [11].
Исследования по применению БФ 1 раз в неделю были проведены с использованием алендроната и ризедроната, при этом эффективность оценивалась по влиянию более редкого приема на МПК и маркеры костного обмена по сравнению с ежедневным приемом данных препаратов, которые показали сопоставимые результаты для обоих режимов указанных препаратов.
Несмотря на то, что внедрение в клиническую практику режима еженедельного приема БФ привело к по­вышению приверженности терапии, ее показатели, тем не менее, оставались недостаточными. Недавно были получены данные, подтверждающие гипотезу о том, что женщины в постменопаузе приему БФ один раз неделю предпочитают более редкий прием [12]. Таким образом, более редкий прием способен привести к дальнейшему повышению приверженности терапии и, соответственно, улучшению клинических исходов при постменопаузальном остеопорозе.
Антирезорбтивная активность ибандроната в 10 раз выше, чем у алендроната, и в 2 раза выше, чем у ризедроната. В этой связи для оптимизации приверженности пациентов лечению было предпринято исследование по использованию более удобного, чем еженедельный, режима приема препарата Бонвива® один раз в месяц.
Исследование MOBILE было проведено с целью сравнения эквивалентности эффективности и безопасности перорального приема препарата Бонвива®O один раз в месяц и ежедневного приема препарата. Через 1 год средние показатели МПК в поясничном отделе позвоночника увеличились на 4,9% при пероральном приеме ибандроната 150 мг 1 раз/мес. и на 3,9% – при приеме 2,5 мг ежедневно. Достоверное повышение МПК позвоночника, отмечавшееся через 1 год при приеме препарата Бонвива®O один раз в месяц, было подтверждено и через два года исследования (6,6%) по сравнению с 5,0% при ежедневном приеме 2,5 мг. Кро­ме того, отмечалось достоверное увеличение показателей МПК в проксимальном отделе бедра через 1 год терапии, которое сохранялось и в течение второго года лечения. Результаты исследований последовательно подтверждали, что пероральный прием ибандроната не ас­социировался с повышенным риском развития по­боч­ных эффектов и обладал профилем безопасности, эквивалентным таковому при приеме плацебо. Отно­си­тельно большие дозы, которые были необходимы для приема препарата один раз в месяц, не оказывали существенного влияния на суммарную переносимость препарата Бонвива®. Исследование MOBILE продемонстрировало хороший суммарный профиль безопасности приема ибандроната один раз в месяц у женщин в постменопаузе [13,14].
Проведенное недавно исследование MOTION показало сопоставимость результатов динамики МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра при еженедельном приеме 70 мг алендроната и ежемесячном приеме 150 мг ибандроната через год терапии. Так, повышение МПК позвоночника составило 5,1 и 5,78%, а в общем показателе бедра 2,94 и 3,03% для ибандроната и алендроната соответственно. Таким образом, более редкий прием препарата Бонвива® не повлиял на эффективность антирезорбтивного лечения [15].
Наличие строгих инструкций по приему БФ, а также заболеваний верхних отделов желудочно–кишечного тракта в фазе обострения, необходимость приема других препаратов натощак сужает круг лиц, которым может быть назначена активная антирезорбтивная терапия. По этой причине стали разрабатываться альтернативные пути введения данных препаратов для лечения постменопаузального остеопороза.
Бисфосфонаты, и, в частности, ибандронат, в течение нескольких лет используются в онкологии для лечения метастазов в кости, сопровождающихся гиперкальциемией. Возможность использования ибандроната для лечения постменопаузального остеопороза в виде внутривенных инъекций была изучена в нескольких программах. Последняя из них (двухлетнее исследование DIVA) показала сопоставимость влияния препарата Бонвива®O на МПК и костные маркеры при различных способах введения – внутривенном по 2 мг каждые 2 месяца или по 3 мг каждые 3 месяца в сравнении с ежедневным пероральным приемом 2,5 мг [16]. При этом годовая кумулятивная доза (ГКД) при внутривенном введении составляла 12 мг в год, а при пероральном приеме примерно 5,5 мг/год (2,5мг х 0,006 х 365, где 0,006 – показатель абсорбции ибандроната в ЖКТ, а 365 – количество дней в году). Все пациенты дополнительно принимали 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D. Через 2 года лечения в группе, получавшей 3 мг ибандроната внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,3% по сравнению с 4,8% при ежедневном приеме 2,5 мг (p<0,05). Обе внутривенные дозы препарата показали больший прирост МПК и в области проксимального отдела бедра по сравнению с исходными данными этих групп, а также с ежедневным приемом. Девять из десяти женщин положительно ответили на лечение ибандронатом как при внутривенном, так и пероральном способах его введения. Кроме того пациентки, получавшие 3 мг ибандроната внутривенно, были включены в фазу продления исследования, и через год прирост МПК в пояснице и общем показателе бедра составили 7,0 и 3,3% соответственно по сравнению с исходными данными (p<0,0001) [17].
Измерение маркера костной резорбции СТХ (С–те­ло­пептида коллагена I типа) в сыворотке крови перед внутривенным введением следующей дозы препарата показало, что снижение его уровня было сходным с тем, которое наблюдалось при ежедневном приема ибандроната, при этом через 6 месяцев лечения оно в среднем составило более 50% и находилось ниже верхней границы пременопаузального уровня [16].
Переносимость внутривенного ибандроната была подобна ежедневному пероральному приему, при этом нежелательные явления (НЯ), связанные с приемом ис­следуемого препарата, встречались практически с одинаковой час­то­той – 39,0 и 33,3% соответственно. Следует отметить, что при внутривенном введении ча­ще регистрировался гриппоподобный синдром, но и в этой группе он был отмечен достаточно редко (4,9%) и ассоциировался в основном с первым введением препарата, развивался в течение первых суток после внутривенной инъекции, имел слабую или среднюю степень выраженности и разрешался самостоятельно или после приема жаропонижающих препаратов через 1–2 дня без каких–либо серь­ез­ных последствий для пациенток. НЯ, связанные с по­ра­жением почек, встречались редко (в каждой группе менее чем у 3% женщин), а снижение клиренса креатинина было примерно одинаковым у пациенток всех трех групп (14–17%).
Влияние различных доз и режимов введения ибандроната на риск переломов в описанных выше исследованиях специально не изучалось. Во всех исследованиях фиксировались клинические переломы с рентгенологическим подтверждением в качестве НЯ. Проведенный в последующем мета–анализ влияния препарата Бонвива® на внепозвоночные переломы с использованием индивидуальных данных пациенток показал зависимость эффекта от годовой кумулятивной дозы препарата. Важно отметить, что прием ибандроната в режиме 150 мг 1 раз в месяц в течение 2 лет (ГКД 10,8 мг = 150мг х 0,006 х 365 дней) уменьшал риск клинических переломов на 38%, а внутривенное введение с ГКД 12 мг – на 43% по сравнению с ежедневным приемом 2,5 мг (ГКД 5,5 мг) [18].
Таким образом, бисфосфонаты в настоящее время являются препаратами выбора при лечении постменопаузального остеопороза благодаря способности снижать риск переломов позвонков на 41–62% в различных популяциях, а также риск периферических переломов в группах повышенного риска. Возможность использования внутривенного способа введения позволит применять их у пациентов, для которых пероральный прием препарата по тем или иным причинам неприемлем, и, хочется надеяться, поможет повысить приверженность пациентов лечению и добиться хорошего терапевтического эффекта в повседневной клинической практике.

Статья опубликована
при финансовой поддержке компаний ГлаксоСмитКляйн и Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд.

Литература
1. Ismail A.A., O’Neil T.W., Cooper C., et al. Mortality associated with vertebral deformity in men and women: results from the European Prospective Osteoporosis Study (EPOS). //Osteoporos Int.–1998.–V.8–P291–297.
2. Kado D.M., Browner W.S., Palermo L., et al. Vertebral fractures and mortality in older women: The study ofr Osteoporotic Fractures.// Arch.Intern.Med.–1999.–V.159.–P.1215–1220.
3. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. //Рук. по остеопорозу /Под ред. Л.И.Беневоленской.– М.;БИНОМ, 2003.–С. 10–53.
4. Hochberg M.C., Greenspan S., Wasnich R.D. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents.// J.Clin. Endocrinol. Metab. –2002.–V.87.–P.1586–1592.
5. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B. et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// Lancet.–1996.–V.348.–P.1535–1541.
6. Cummings S.R., Black D.M., Thompson D.E. et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial.// JAMA –1998.–V.280.–P.2077–2082.
7. Harris S.T., Watts N.B., Genant H.K., et al. Effect of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group.// JAMA – 1999. – V.282. – P.1344–1352.
8. Chesnut III C.H., Skag A., Christiansen C. et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. //J.Bone Miner. Res. – 2004. – V.19. – P. 1241–1249.
9. Kendler D., Kung A.W., Fuleihan Gel H. et al. Patients with osteoporosis prefer once weekly to once daily dosing with alendronate.// Maturitas –2004.–V.48.–P.243–251.
10. Simon J.A., Lewiecki E.M., Smith M.E. et al. Patient preference for once–weekly alendronate 70 mg versus once–daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open–label, cross–over study.// Clin. Ther.–2002.– V.24.–P.1871–1886.
11. Cramer J., Amonkar M.M., Hebborn A. et al. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal osteoporosis.//Curr. Med.Res. Opin.–2005.–V.21.–P.1453–1460.
12. Emkey R., Koltun W., Beusterien K., et al. Patient preference for once–monthly ibandronate versus once–weekly alendronate in a randomized, open–label, cross–over trial: the Bonviva Alendronate Trial in Osteoporosis.// Curr.Med.Res.Opin.–2005.–V.21.–P.1895–1903.
13. Miller P.D., McClung M., Macovei I. et al. Monthly oral ibandronate therapy in postmenopausal osteoporosis: 1–year results from the MOBILE study.// J. Bone Miner. Res. 2005; 20: 1315–11322.
14. Reginster J–Y., Adami S., Lakatos P. et al. Efficacy and tolerability of once–monthly oral ibandronate in postmenopausal osteoporosis: 2–year results from the MOBILE study.// Ann.Rheum. Dis. 2006; 65:654–661.
15. Miller P.D.,et al. .// J. Bone Miner. Res. 2007; 22(Suppl.1): S351.
16. Delmas P.D., Adami S., Strugala C., et al. Intravenous ibandronate injections in postmenopausal osteoporosis: 1–year findings from the DIVA Study.//Arthritis Rheum. – 2006. – V.54. – P.1838–1846.
17. Lewiecki M., et al. Bone –2007.–V.40.(Suppl.2.).– S301–S302.
18. Cranney A. Wells G., Adachi R. Non–vertebral fracture reduction with high– versus low–dose ibandronate: meta–analysis of individual patient data.//Ann Rheum Dis –2007.–V66(Suppl.2):681.